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Herton Escobar

FOTO: O presidente do centro de pesquisas Riken, Ryoji Noyori, pediu desculpas pela confusão gerada pelos artigos de seus pesquisadores. Crédito: REUTERS/Toru Hanai

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

A confiabilidade de uma nova técnica japonesa para a produção de células-tronco em laboratório foi colocada definitivamente em xeque hoje. A autora principal e dois co-autores dos estudos publicados em janeiro na revista Nature reconheceram que há problemas nos trabalhos e disseram que estão considerando a possibilidade de retratá-los (anular as publicações), segundo informações publicadas no site de notícias da revista Science (http://migre.me/ikvDI).

Haruko Obokata (a autora principal), e Hitoshi Niwa e Yoshiki Sasai (co-autores) — todos pesquisadores do centro de pesquisas Riken, no Japão — pediram desculpas pelas falhas cometidas e disseram, em um pronunciamento por escrito, que estão contactando os outros co-autores sobre a possibilidade de retratar os estudos. Alguns dias atrás, Teruhiko Wakayama, da Yamanashi University, já havia pedido que os artigos fossem retratados, ao menos temporariamente — até que as dúvidas levantadas sobre eles sejam esclarecidas.

Os trabalhos publicados na Nature descreviam uma nova técnica revolucionária para transformar células adultas de pacientes em células-tronco pluripotentes (com potencial para se transformar em qualquer tipo de tecido), chamadas “STAP cells”, sem a necessidade de manipulações genéticas — apenas com uma mudança de pH no meio de cultura das células. A notícia rodou o mundo e causou grande entusiasmo na comunidade científica. A solução que parecia ser incrivelmente simples, mas, agora parece ser simples demais para ser verdade. Nenhum outro pesquisador, até agora, conseguiu reproduzir os resultados.

Se os estudos forem retratados, seus resultados deixarão de ter validade científica — a não ser que os autores sejam capazes de refazer os trabalhos e demonstrar, de maneira convincente, que a técnica realmente funciona.

Para mais detalhes sobre os estudos originais, clique aqui: http://blogs.estadao.com.br/herton-escobar/celulas-stap/

Além disso, há suspeitas de que alguns dados do trabalho tenham sido adulterados ou plagiados (da tese de doutorado da própria Haruko). O centro Riken e a revista Nature estão investigando o caso. Resultados preliminares da investigação interna do centro foram divulgados hoje (ontem no Japão) em uma entrevista coletiva. Eles apontam problemas nos trabalhos, mas não chegam a uma conclusão se houve conduta antiética por parte dos pesquisadores. O presidente do Riken, Ryoji Noyori (vencedor do Prêmio Nobel de Química em 2001), também pediu desculpas pela confusão gerada pelos trabalhos e garantiu que os pesquisadores serão punidos, caso seja constatado que houve má conduta por parte deles.

“O problema aqui é que uma pesquisadora imatura coletou uma quantidade enorme de dados e a maneira como ela lidou com essas informações foi extremamente desleixada e irresponsável”, afirmou Noyori, segundo a agência de notícias Reuters. O centro está investigando seis pontos dos trabalhos suspeitos de manipulação e plágio, que não necessariamente invalidam os resultados, mas colocam em xeque a credibilidade da pesquisa.

Um dos autores principais do trabalho, Charles Vacanti, é da Escola de Medicina de Harvard. A Nature não divulgou nenhum resultado de sua investigação até agora.

Post atualizado às 20h20, com informações adicionais.

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FOTO: Macacos geneticamente modificados, gerados na Oregon Health & Science University. Crédito: OHSU

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

*Atualizado às 15h de 27/02/2014

Autoridades médicas nos EUA e na Grã-Bretanha estão avaliando a segurança e a ética de uma técnica de reprodução assistida que permitiria criar embriões humanos com DNA de três “pais” (um homem e duas mulheres). O intuito seria evitar a transmissão hereditária de doenças ligadas a mutações no DNA mitocondrial, que é passado apenas de mãe para filho.

A técnica já foi testada experimentalmente em macacos, aparentemente sem efeitos negativos, e as autoridades começam a debater, agora, se é o caso de autorizá-la também para uso na reprodução humana. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos realizou nesta semana um debate de dois dias com especialistas sobre o assunto. Já o departamento de Saúde do governo britânico abriu uma consulta pública para discutir como a técnica, denominada “doação de mitocôndrias”, deveria ser usada, caso venha a ser autorizada. Uma proposta inicial de regras foi publicada na internet e a sociedade tem até o fim de maio para enviar comentários, segundo uma reportagem da Associated Press.

Apesar dos resultados aparentemente seguros em macacos, há uma série de questionamentos éticos envolvidos no debate. A técnica consiste em retirar o núcleo de um óvulo da mãe portadora de mutações no DNA mitocondrial e transferi-lo para o óvulo de uma doadora com mitocôndrias “sadias”, cujo núcleo foi previamente removido. Assim, o resultado da fertilização in vitro seria um embrião com material genético de três pessoas: o DNA do núcleo do espermatozoide do pai, o DNA do núcleo do óvulo da mãe, e o DNA das mitocôndrias do óvulo da doadora.

Um resultado que pode ser classificado, tecnicamente, como um “embrião humano geneticamente modificado” — ainda que a contribuição do DNA mitocondrial para o genoma completo da criança seja muito pequena. O DNA das mitocôndrias tem apenas 16.500 pares de nucleotídeos (combinações de bases A, T, C e G) e carrega apenas 37 genes, comparado aos cerca de 3 bilhões de pares de bases do DNA armazenado no núcleo das células, que carrega a esmagadora maioria dos cerca de 20 mil genes que compõem o genoma humano. (Mais informações neste site do NIH: http://ghr.nlm.nih.gov/mitochondrial-dna)

O problema é que nesses míseros 37 genes também podem ocorrer algumas mutações problemáticas, relacionadas, por exemplo, à surdez e à diabetes. E é nesses casos que a técnica de transferência nuclear poderia ser aplicada, para evitar a transmissão dessas mutações de mãe para filho (no caso do espermatozoide não há essa preocupação, pois apenas as mitocôndrias do óvulo são herdadas pelo embrião e incorporadas ao genoma da criança).

Macacos. O principal defensor da técnica é o pesquisador Shoukhrat Mitalipov, da Universidade de Ciência e Saúde do Oregon, que inventou o procedimento e já produziu, desde 2009, cinco macacos geneticamente modificados — e aparentemente saudáveis — com ele. Mitalipov defende que a técnica seja usada para permitir que mulheres portadoras de mutações conhecidas no DNA mitocondrial tenham filhos saudáveis, por meio da fertilização in vitro.

As objeções éticas à manipulação genética de seres humanos, porém, são muitas. Ainda que o objetivo inicial seja evitar a transmissão de doenças, muitos temem que a liberação da técnica abra portas para a produção de “bebês customizados”, com características genéticas selecionadas em laboratório.

A opinião que se sobressaiu no debate na FDA foi a de que ainda é cedo demais para testar a técnica na reprodução humana, segundo um relato publicado no site de notícias da revista Science. Mitalipov disse que ainda não decidiu se vai entrar com um pedido oficial de autorização para ensaios clínicos. A FDA não tem prazo para emitir um posicionamento sobre o assunto.

Mitalipov é o pesquisador que recentemente, também, se tornou o primeiro no mundo a produzir embriões humanos clonados, para obtenção de células-tronco embrionárias. Para saber mais sobre esse estudo, clique aqui: Cafeína faz clonagem de embriões humanos funcionar

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INFOGRÁFICO: ArteEstado

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FOTO: Embrião de camundongo gerado com células STAP. A cor verde é resultado de uma proteína fluorescente que os cientistas utilizam como marcador, para identificar as células que foram reprogramadas em laboratório. Crédito: Haruko Obokata

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

Post atualizado às 19h15

Os resultados de um trabalho potencialmente revolucionário para o avanço da medicina regenerativa estão sendo investigados pelo centro de pesquisas RIKEN, no Japão, onde a pesquisa foi realizada. A credibilidade do estudo das chamadas “células STAP” vem sendo questionada por pesquisadores na internet, que apontam erros nas imagens e nos resultados da pesquisa, publicada há menos de um mês na revista Nature — que publicou hoje uma notícia sobre a investigação: Acid-bath stem-cell study under investigation

O estudo, liderado pela bióloga Haruko Obokata, apresenta uma nova técnica, segundo a qual seria possível reverter células adultas do organismo a um estado de pluripotência, equivalente ao das células-tronco embrionárias (ou de pluripotência induzida), de uma maneira simples e segura: apenas colocando-as num meio de cultura ácido, sem a necessidade de manipulação genética. O estudo teve grande repercussão mundial, por conta de suas implicações para o avanço das pesquisas com células-tronco, voltadas para o estudo de doenças e regeneração de tecidos.

Mas informações sobre a pesquisa neste link: http://blogs.estadao.com.br/herton-escobar/celulas-stap/

É importante ressaltar que o fato de a pesquisa estar sendo investigada — e mesmo que ela contenha erros — não significa que o estudo seja uma fraude ou que a técnica seja inválida. As informações inicias relatadas pela reportagem da Nature, porém, são preocupantes. Vários pesquisadores de outras instituições disseram que tentaram replicar os resultados de Obokata e não conseguiram. A própria Obokata está em silêncio: foi procurada para comentário, mas não respondeu.

Um dos co-autores do trabalho, Charles Vacanti, da Faculdade de Medicina de Harvard, disse que já entrou em contato com a revista para solicitar uma correção do trabalho, referente a problemas em uma das imagens do trabalho. “Parece certamente ter sido um erro honesto, que não afeta os dados, as conclusões ou qualquer outro componente do trabalho”, disse ele ao jornalista David Cyranoski, autor da reportagem.

O grupo editorial da Nature informou que também está investigando o caso.

Leia também no blog: Replicabilidade ameaçada: receitas da ciência não estão funcionando

Polêmicas em série. Ainda que as conclusões do trabalho estejam corretas, o fato de a credibilidade do trabalho estar sendo investigada é mais um golpe contra a imagem das pesquisas com células-tronco pluripotentes, já manchada nos últimos anos pelas fraudes do pesquisador coreano Hwang Woo-suk (que forjou dois trabalhos sobre reprogramação e clonagem de células-tronco embrionárias humanas) e pelos erros cometidos no trabalho de Shoukhrat Mitalipov (que precisou corrigir oficialmente alguns detalhes de seu trabalho sobre o mesmo tema na revista Cell: http://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(13)00824-6).

Leia também no blog: Cafeína faz clonagem de clonagem de embriões humanos funcionar

Numa notícia relacionada, Hwang Woo-suk, obteve o registro de uma patente nos EUA sobre a técnica de produção de células-tronco embrionárias clonadas que ele teria usado para produzir os resultados de seus trabalhos falsos dez anos atrás. O caso foi noticiado na sexta-feira pelo jornal The New York Times, após notícias publicadas pela imprensa coreana.

Hwang caiu em desgraça na comunidade científica e acadêmica em geral, mas continua famoso e admirado por muitos na Coreia do Sul. Ele agora dirige um centro de pesquisas em biotecnologia, chamado Sooam Biotech Research Foundation, que tem como uma de suas atividades principais a clonagem de cachorros. Segundo vários relatos publicados recentemente, está muito feliz da vida; obrigado.

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FOTO: Células-tronco geradas por uma nova técnica de reprogramação genética, chamada STAP (veja post abaixo para mais detalhes). Técnica terá de ser reproduzida por outros laboratórios para ser considerada válida. Crédito: Reuters/RIKEN

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

Um dos princípios mais básicos da ciência — talvez o mais básico de todos — é que um estudo científico só é considerado válido se os seus resultados puderem ser reproduzidos por outros laboratórios. É o princípio da replicabilidade, que deve funcionar mais ou menos como uma receita de bolo: se você diz que misturou os ingredientes X de uma forma Y e chegou a um resultado Z, qualquer outra pessoa que seguir essa mesma receita deverá chegar ao mesmo resultado Z em qualquer lugar do mundo. Caso contrário, alguma coisa está errada. Talvez a receita não tenha sido anotada corretamente, ou você está escondendo algum ingrediente, ou o bolo não era exatamente aquilo que você achava que era. Talvez o forno estava desregulado. Talvez nem você mesmo consiga fazer ele ficar tão gostoso de novo como daquela vez, sem saber porquê.

É natural que isso aconteça de vez em quando; afinal, nem cientistas nem confeiteiros são perfeitos. O problema é que vem acontecendo muito, demais da conta, e isso está começando a comprometer o avanço das ciências biomédicas, responsáveis pela descoberta e desenvolvimento de novas terapias e medicamentos (os bolos que salvam nossas vidas quando precisamos), como apontam o diretor e o vice-diretor dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos em um artigo publicado na edição desta semana da revista Nature (link: http://www.nature.com/news/policy-nih-plans-to-enhance-reproducibility-1.14586).

“A ciência sempre foi vista como uma atividade ‘autocorretiva’, já que seu avanço é fundamentado na reprodução de trabalhos anteriores. No longo prazo, isso continua sendo verdade. No curto prazo, porém, os mecanismos de checagem e validação (checks and balances) que garantiam a fidelidade da ciência foram aleijados, comprometendo a capacidade dos pesquisadores de reproduzir os resultados dos outros”, escrevem Francis Collins e Lawrence Tabak.

O artigo é contundente. E o gabarito de seus autores, assim como o peso da revista na qual ele foi publicado, não deixa dúvidas de que o problema é sério.

As causas, segundo Collins e Tabak, são várias, incluindo a falta de treinamento de pesquisadores em metodologia experimental e uma “crescente ênfase em fazer afirmações provocativas em vez de apresentar detalhes técnicos” essenciais à replicabilidade dos resultados publicados. Muitas revistas científicas também não cobram esses detalhes como deveriam em suas publicações. “Além disso, há cientistas que supostamente utilizam ‘ingredientes secretos’ para fazer seus experimentos funcionarem, que não são revelados no momento da publicação ou são apenas vagamente descritos no trabalho, com o intuito de manter uma vantagem competitiva (para os autores)”, escrevem eles. “Que esperança há de que outros cientistas conseguirão construir algo em cima desses resultados para impulsionar o progresso da biomedicina?”

Collins e Tabak fazem questão de ressaltar que não há indícios de que esses estudos “irreplicáveis” sejam forjados ou intencionalmente adulterados de alguma forma. Salvo raras exceções, não é possível estabelecer uma relação direta entre irreplicabilidade e má conduta por parte dos pesquisadores.

Farmácia. Uma das principais referências citadas por eles é um artigo publicado em 2011, na revista Nature Reviews Drug Discovery, por três pesquisadores da Bayer Healthcare, uma das maiores empresas da indústria farmacêutica mundial, que por sua vez cita um outro artigo, publicado na mesma revista, segundo o qual a taxa de sucesso de pesquisas clínicas de fase 2 havia caído de 28% para 18%. “Projetos de validação que foram iniciados em nossa companhia, baseados em dados promissores publicados na literatura científica, têm frequentemente levado a resultados desapontadores, quando dados cruciais não podem ser reproduzidos. Conversando com cientistas, tanto na academia quanto na indústria, parece haver uma impressão geral de que muitos dos resultados publicados são difíceis de serem replicados”, escrevem os autores da Bayer.

Por mais que as pessoas não gostem das grandes empresas farmacêuticas (e muitas vezes temos razão para não gostar mesmo), são elas que desenvolvem praticamente todos os medicamentos que temos à nossa disposição nas farmácias e nos hospitais. O fato de elas estarem gastando centenas de milhões de dólares tentando reproduzir experimentos que não funcionam, portanto, é um problema sério para todos; pois pode ter certeza de que no custo do próximo medicamento que funcionar estarão embutidos os gastos de testar todos os outros que não funcionaram antes dele. Ou seja, no final das contas, quem paga o prejuízo dessa irreplicabilidade científica são os consumidores.

Os autores da Bayer fizeram um levantamento interno nos seus laboratórios e verificaram que apenas em 20% a 25% dos casos os resultados obtidos pela empresa corroboravam os resultados científicos publicados pela academia. “Surpreendentemente, mesmo trabalhos publicados em revistas de prestígio ou por vários grupos independentes não tinham garantia de replicabilidade. De fato, nossa análise revelou que a replicabilidade de dados publicados não se relaciona diretamente com o fator de impacto das revistas, com o número de publicações sobre o referido alvo ou com o número de grupos independentes que tenham gerado essas publicações”, escrevem Florian Prinz, Thomas Schlange e Khusru Asadullah. (A íntegra do artigo está disponível neste link: http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n9/full/nrd3439-c1.html)

Assim como Collins e Tabak, eles fazem questão de dizer que não estão acusando os pesquisadores de fraude, e apontam várias razões por trás desse alto grau de irreplicabilidade. Entre eles, a forte e crescente competição entre cientistas e laboratórios, que gera pressão pela publicação rápida e constante de resultados. “É concebível imaginar que, em alguns casos, isso pode resultar em negligência no controle ou no relato de condições experimentais”, dizem eles.

Como era a receita daquele bolo mesmo?

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FOTO: Embrião de camundongo gerado com células STAP. A cor verde é resultado de uma proteína fluorescente que os cientistas utilizam como marcador, para identificar as células que foram reprogramadas em laboratório. Crédito: Haruko Obokata

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

Dez anos atrás, a polêmica sobre a ética das pesquisas com células-tronco embrionárias humanas estava no auge. Até que, em 2007, um grupo de pesquisadores japoneses acalmou os ânimos – e praticamente sepultou o debate – com uma técnica revolucionária, que permitia transformar células da pele em células pluripotentes, equivalentes às embrionárias, com capacidade para se transformar em qualquer tipo de tecido do organismo, sem a necessidade de mexer com a ética de embriões humanos. Conhecida como iPS (células-tronco de pluripotência induzida), a técnica foi rapidamente adotada por laboratórios ao redor do mundo e rendeu ao seu criador, Shinya Yamanaka, o Prêmio Nobel de Medicina em 2012, em reconhecimento do seu incrível potencial para a compreensão e o tratamento de uma enorme variedade de doenças. Um sucesso estrondoso.

Agora, passado pouco mais de um ano da premiação, uma nova revolução em potencial se apresenta nas páginas da revista Nature: uma nova técnica, também desenvolvida por japoneses, que permite transformar células adultas em células equivalentes às embrionárias (indiferenciadas e pluripotentes) de maneira ainda mais simples e totalmente “não invasiva”, apenas com uma modificação do pH do líquido no qual as células são cultivadas em laboratório. As células iPS, em comparação, são produzidas por meio de uma reprogramação genética induzida pela introdução de genes indutores de pluripotência no genoma da célula adulta, o que exige o uso de vetores virais para levá-los até o núcleo celular — uma técnica já consagrada, e que funciona muito bem, mas que não deixa de ser uma barreira à eventual aplicação clínica dessas células.

As células produzidas pela nova técnica foram batizadas de STAP, sigla em inglês para “pluripotência adquirida por estímulo” (stimulus-triggered acquisition of pluripotency), e as pesquisas foram lideradas por Haruko Obokata, do centro de pesquisas RIKEN, no Japão, e da Escola de Medicina de Harvard, nos EUA.

A técnica está descrita em dois trabalhos, publicados simultaneamente pela Nature. No primeiro, os pesquisadores mostram que é possível induzir a reprogramação de células adultas em células pluripotentes apenas pela exposição delas a um meio de cultura mais ácido (de pH mais baixo), sem a necessidade de introduzir novos genes (ou qualquer outra coisa) no seu DNA. Seria o equivalente a você colocar um baralho de cartas em banho ácido e todas elas se transformarem em curingas; imagine só!

A pesquisadora Lygia Pereira, do Instituto de Biociências da USP, considerou o trabalho “surpreendente”. “Que estímulos externos levam a respostas celulares é conhecido, é óbvio. Mas é absolutamente inesperado que um estímulo tão simples leve a uma mudança tão dramática como a regressão para um estado de pluripotência”, disse. “A plasticidade genética das células é ainda maior do que imaginávamos. No início a gente precisava precisava usar a força bruta, enfiando uma célula dentro de um óvulo (técnica de ‘clonagem terapêutica’); depois a gente precisava só de 4 genes; agora, basta 25 minutos em pH baixo e voilá, pluripotência!”

As células reprogramadas foram introduzidas em embriões de camundongos e deram origem a animais quiméricos, com as células STAP incorporadas a todos os seus tecidos — comprovando que elas eram, de fato, células pluripotentes.

Eternidade. Para serem consideradas equivalentes às células-tronco embrionárias, porém, ainda faltava uma característica nesse primeiro artigo: a capacidade de autorrenovação (de se multiplicar eternamente, sem perder seu estado indiferenciado). Sem isso, as células STAP seriam de pouco uso prático para pesquisa, pois viveriam apenas por alguns dias e seria difícil estabelecer linhagens permanentes, como se faz com as células iPS ou embrionárias. Por isso foi feito o segundo trabalho, em que os pesquisadores mostram que é possível induzir essa autorrenovação colocando as células reprogramadas em um meio de cultura usado para cultivar células pluripotentes — ou seja, também por meio de estímulos puramente externos, sem introduzir nada de novo nas células.

Ambos os trabalhos foram feitos apenas com camundongos. A técnica não foi testada ainda em células humanas — a expectativa é que ela funcione da mesma forma, claro, mas não há como ter certeza disso até que os experimentos sejam feitos, revisados e comprovados. Esse foi o caminho percorrido por Yamanaka com as células iPS: o primeiro trabalho, feito com células de camundongos, foi publicado em 2006; um ano depois, veio a confirmação em células humanas.

Caso as células STAP sigam esse mesmo caminho, elas poderão ampliar e acelerar ainda mais as pesquisas com terapia celular ao redor do mundo. “Se os estudos sobre a biologia das células-tronco continuarem avançando nesse ritmo dos últimos anos, não é exagero afirmar que os livros de biologia atuais terão que ser completamente reescritos antes das Olimpíadas”, diz o pesquisador Stevens Rehen, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, coordenador da Rede Nacional de Terapia Celular do Ministério da Saúde.

Praticidade. Para a pesquisadora Mayana Zatz, coordenadora do Centro de Estudos do Genoma Humano da USP, a nova técnica — se comprovada em células humanas — também será será extremamente bem-vinda. “A eficiência das células iPS é boa, mas às vezes leva semanas para conseguir reprogramá-las. Não é uma técnica trivial; funciona, mas dá trabalho”, diz ela, que coordena um biobanco com cerca de 500 linhagens de células-tronco (mais de 60 delas geradas pela técnica de iPS), relacionadas ao estudo de várias doenças. “Podemos testar milhares de drogas in vitro, simultaneamente, e fazer um monte de coisas com essas células que jamais poderíamos fazer em seres humanos, além de reduzir o número de animais usados em pesquisa”, completa Mayana.

Cada linhagem de células-tronco, de certa forma, é um “paciente in vitro” que pode ser estudado e testado de todas as formas possíveis, sem infrações éticas.

A expectativa com tudo isso no futuro é que qualquer pessoa possa produzir células-tronco do seu próprio corpo por meio de um método simples e barato, passível de ser realizado em qualquer laboratório. Cada paciente seria o seu próprio banco de células ambulante. Imagine só! (Lembrando que MUITA pesquisa ainda é necessária para tornar esse sonho uma realidade … se isso realmente acontecer.)

Post atualizado às 20h30.

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Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

O governador Geraldo Alckmin sancionou nesta manhã o Projeto de Lei 777, que “proíbe a utilização de animais para desenvolvimento, experimentos e testes de produtos cosméticos, higiene pessoal, perfumes, e seus componentes, no Estado de São Paulo” (texto completo do projeto: http://goo.gl/tT2Iej), que havia sido aprovado pela Assembleia Legislativa do Estado em 11 de dezembro. “Entendo que ciência é a base não só do desenvolvimento, mas também da ética humana”, tuitou o governador (@geraldoalckmin_).

A presidente da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC), Helena Nader, disse ontem aoEstado que a organização era “totalmente a favor” da proibição no caso dos cosméticos, “porque existem hoje métodos alternativos validados internacionalmente” para condução de pesquisas nesse setor, que dispensam o uso de animais, como culturas de células e amostras de tecido humano. Ela reiterou, porém, que a SBPC se opõe fortemente a outro projeto de lei, o PL 780, que proíbe o uso de animais em pesquisas de uma forma geral (sem distinção entre fins cosméticos e terapêuticos, por exemplo). “Esse PL não tem sentido de existir”, diz ela. “Temos uma lei federal vigente, a Lei Arouca, que foi amplamente discutida com a sociedade e que está em conformidade com tudo o que há de mais atual no mundo sobre esse tema.” (O texto do PL 780 pode ser lido aqui: http://goo.gl/LqA91V; e o posicionamento completo da SBPC sobre ele, aqui: http://goo.gl/yey8kB)

A Lei Arouca não proíbe as pesquisas para fins cosméticos, de modo que a constitucionalidade da lei paulista poderá ser questionada juridicamente, segundo fontes ouvidas pela reportagem.

Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA), órgão regulador criado pela Lei Arouca, ainda não tem uma posição fechada sobre o assunto. Um grupo de trabalho foi montado para analisar a questão e deverá emitir um posicionamento sobre o tema em meados de fevereiro, segundo o coordenador do conselho, José Mauro Granjeiro. Sua opinião pessoal como cientista, porém, é de que o PL 777 é “muito drástico” e carece de uma “discussão técnica maior”. “O ponto crítico nessa história é que defendemos fortemente a substituição de métodos in vivo por métodos alternativos, mas ainda hoje no mundo não há alternativas suficientes para substituir completamente os estudos com animais”, disse Granjeiro ao Estado ontem à noite, antes da sanção da lei. Além do CONCEA, Granjeiro coordena um projeto do CNPQ/MCTI para implantação da Rede Nacional de Métodos Alternativos (Renama).

Uma proibição generalizada, como a que é imposta pelo PL 777, segundo Granjeiro, tem implicações diretas na capacidade de desenvolvimento de novos produtos pela indústria brasileira (utilizando, por exemplo, novas moléculas extraídas da biodiversidade nacional) e coloca em xeque a capacidade das agências de vigilância sanitária de realizar testes toxicológicos essenciais para a avaliação de segurança de novos produtos ou ingredientes em cosméticos, que podem trazer efeitos adversos inesperados para os usuários. “Se um produto tem um ingrediente novo, não conhecido, só um teste in vivo pode mostrar se ele tem alguma toxicidade ou não”, disse.

Ele defende que, em vez de um “banimento irrestrito e irreversível”, adote-se a estratégia de substituir as pesquisas com animais caso a caso e passo a passo, criteriosamente, à medida que métodos alternativos forem surgindo.

A empresa Natura, referência do setor no País, informou ontem que não realiza testes ou pesquisas com animais desde dezembro de 2006. “Ao invés de utilizar animais em nossos testes, utilizamos as mais avançadas técnicas mundiais de avaliação que incluem modelos computacionais, pesquisa e revisão contínua dos dados publicados em literatura científica do mundo todo e testes in vitro, que também são aceitos pela comunidade científica internacional. Além disso, contamos com uma equipe de cientistas que busca trabalhar com as mais avançadas tecnologias para tornar as avaliações cada vez mais precisas e eficazes”, diz a empresa, em comunicado enviado ao Estado.

Segundo Granjeiro, o prejuízo maior da lei é para o desenvolvimento de produtos baseados em novas moléculas e outros componentes inéditos; não tanto para produtos baseados em moléculas e substâncias já conhecidas e de uso comum na indústria. “Todo produto novo tem de ser testado, seja cosmético ou medicamento”, conclui Granjeiro, que é pesquisador do Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (Inmetro).

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FOTO: Farmácia de manipulação. Crédito: Nilton Fukuda/Estadão

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

O efeito placebo é um dos mistérios mais interessantes da ciência na área biomédica. Já está mais do que provado que ele é um efeito clínico real — que as pessoas de fato melhoram, não apenas “acham” que melhoram. Ninguém sabe explicar exatamente como ou porque isso acontece — quais mecanismos biológicos de “cura” são acionados dentro do organismo quando as pessoas tomam uma pílula de farinha achando que é um remédio de verdade, por exemplo. Mas o fato é que acontece, como mostra o estudo sobre enxaqueca abordado no post anterior. E isso não pode ser ignorado, por uma série de motivos.

Antes de tudo, ainda que não entendamos seus mecanismos de ação, é preciso entender seus limites. Ted Kaptchuk, diretor do Programa de Pesquisas sobre Placebo e Encontros Terapêuticos (PiPS) da Faculdade de Medicina de Harvard, deixa claro que efeito placebo não é sinônimo de “auto-cura”. “O efeito placebo pode aliviar dores e mal-estar associados a um tumor, mas não vai fazer o tumor desaparecer; não vai curar o câncer”, disse-me Kaptchuk em uma entrevista sobre o estudo da enxaqueca, no qual ele é um dos principais autores. “Quando você toma um remédio contra colesterol alto, o que faz efeito é a droga; não tem efeito placebo envolvido”, completa.

Os fatores que podem ser mais diretamente afetados pelo efeito placebo, segundo Kaptchuk, são aqueles que são percebidos e relatados diretamente pelos pacientes, como as dores e náuseas associadas a um ataque de enxaqueca. Um dos resultados mais interessantes dessa pesquisa específica foi que o efeito placebo foi clinicamente perceptível mesmo quando os pacientes sabiam que estavam tomando um placebo. Ou seja: eles sabiam que estavam tomando uma substância inócua, e mesmo assim se sentiram melhor depois de engolir a pílula. E quando achavam que estavam tomando um remédio de verdade, o efeito era maior ainda.

Homeopatia. O que ajuda a explicar muito do que ocorre na homeopatia — uma forma de medicina alternativa que, na prática, nada mais é do que uma aplicação terapêutica de placebos, já que os medicamentos homeopáticos não possuem princípio ativo com efeito farmacológico reconhecido (às vezes são puramente água com sal ou açúcar). Mas as pessoas tomam suas bolinhas homeopáticas e melhoram, não melhoram? Sim. Como isso é possível? Efeito placebo; ou, simplesmente, pelo fato de que elas iriam melhorar de qualquer maneira, mesmo sem tomar nada — o corpo só precisava de um pouco mais de tempo para resolver o problema sozinho.

Segundo o infectologista Adauto Castelo Filho, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), o simples fato de as pessoas receberem atenção de um médico já faz elas se sentirem melhor e se cuidarem melhor — por exemplo, comendo melhor e se exercitando mais, dormindo mais, etc. “Isso acontece muito na homeopatia, principalmente com crianças. Os homeopatas são muito atenciosos, e as crianças se sentem muito bem cuidadas pelas mães, recebendo suas bolinhas homeopáticas ao longo do dia (num ritual muito mais agradável do que o de tomar um remédio tradicional)”, diz ele. “O homeopata é honesto, é bem intencionado. Ele é muito convencido do que faz porque olha para a criança e vê ela melhorar. Mas o que fez ela melhorar, de fato, não fica claro.”

Coincidentemente, hoje de manhã (no dia seguinte às entrevistas com Kaptchuk e Adauto), recebi por e-mail um press release de um laboratório de homeopatia sobre os resultados de um estudo publicado há quase um ano no Journal of Alternative and Complementary Medicine, que confirmaria a eficácia da homeopatia no tratamento da enxaqueca em crianças de 5 a 15 anos de idade. Segundo o release: “Foram comparadas frequência, intensidade e duração dos ataques de dor de cabeça, durante três meses antes e três meses depois da inclusão da terapêutica. Uma diminuição de crises foi observada entre a inclusão e as visitas de acompanhamento. No primeiro questionário, os pacientes apresentaram uma média de 10 ataques, após três meses esse número reduziu para apenas três ataques.”

Ok. Mas o que foi que reduziu os ataques de fato? As bolinhas homeopáticas por si só; o efeito placebo induzido por elas; ou mudanças em algum outro fator qualquer associado ao estilo de vida dessas crianças/jovens? A única maneira de responder a esse tipo de pergunta e provar cientificamente a eficácia da homeopatia (além de seu efeito placebo associado), segundo Adauto, seria fazer um estudo clínico como o de Harvard, comparando os resultados de um grupo que não recebesse tratamento nenhum com os de um grupo que recebesse pílulas homeopáticas de verdade e outro, que recebesse pílulas placebo, sem saber que eram placebo (como se faz para testar a eficácia de qualquer medicamento). “Só que nenhum homeopata aceita fazer um estudo desse tipo”, aponta Adauto.

Células-tronco (ou placebo?). É o mesmo problema que se constata nas “terapias” com células-tronco oferecidas em hospitais da China e de outros países, que não possuem qualquer comprovação científica de segurança ou eficácia por trás delas. Muitas pessoas (geralmente desesperadas, por enfrentar alguma doença grave e sem cura) pagam fortunas para se submeter a esses tratamentos obscuros e muitas saem do hospital satisfeitas, dizendo ter melhorado. Mas será que melhoraram mesmo? Será que não é apenas uma melhora superficial ou temporária, induzida pelo efeito placebo? E será que a melhora vem mesmo das células-tronco injetadas no seu sangue ou na sua medula espinhal, ou das outras intervenções realizadas durante a internação, como fisioterapia? E para cada uma dessas pessoas que gravou um vídeo dizendo se sentir melhor, quantas não melhoraram ou até pioraram por causa da terapia?  … A única maneira de saber seria fazer um estudo clínico controlado, como se faz com qualquer outra terapia. Mas os médicos que oferecem esses “tratamentos” se recusam a fazer isso — acham que sua palavra e os relatos de alguns pacientes felizes na internet são suficientes.

“O efeito placebo é um efeito clínico real e extremamente interessante do ponto de vista terapêutico. Mas, de maneira alguma pode se comparar essa eficácia à de um procedimento clínico verdadeiramente efetivo”, conclui Adauto. “Para dizer que um procedimento é efetivo, ele tem de ser melhor do que placebo.”

Esse é o princípio básico para avaliação da eficácia de qualquer medicamento, terapia ou até intervenção cirúrgica: não basta trazer algum benefício; esse benefício tem de ser maior do que o do efeito placebo. Em outras palavras: tem de ser melhor do que nada! E isso só pode ser comprovado com pesquisa.

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FOTO: Portões trancados do Instituto Royal, que decidiu fechar as portas após os estragos causados pela invasão. Crédito: Epitacio Pessoa/Estadão

Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

Três semanas após a depredação e roubo de beagles do Instituto Royal, em São Roque (SP), um clima de apreensão paira sobre cientistas e instituições de pesquisa – incluindo universidades federais – que trabalham com animais. Várias delas têm recebido ameaças de indivíduos ou grupos radicais contrários a essa prática, segundo o biofísico Marcelo Morales, ex-coordenador do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (Concea). “Estamos diante de um estado de terrorismo e afronta à soberania nacional”, disse ele ontem ao Estado. “A ordem pública está sendo colocada em cheque.”

Um dos ameaçados é o pesquisador Ricardo Gattass, do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), onde Morales também trabalha. Uma mensagem postada ontem no Facebook por um usuário identificado como “black bloc” dizia que Gattass recebera aprovação da comissão de bioética da instituição para “abrir cérebros de macacos para implantar eletrodos com a finalidade de estudar as emoções”, e que era preciso “fazer algum movimento em relação a isso”.

A mensagem, escrita originalmente por alguém que diz ser da UFRJ, vinha acompanhada da foto de um macaco com instrumentos acoplados ao crânio – uma imagem sem identificação de origem, que já circula na internet há vários anos e não tem nenhuma relação com o projeto da UFRJ. O post recebeu centenas de comentários de pessoas revoltadas. O texto fornecia o endereço e e-mail do pesquisador, e pedia que as pessoas enviassem a ele mensagens de repúdio a essa “atrocidade”.

“Tenho recebido muitas mensagens agressivas de pessoas mal informadas, que alegam ter tido acesso a protocolos da comissão de ética de uso de animais do Centro de Ciências da Saúde, segundo os quais eu estaria estudando emoção em macacos usando métodos invasivos”, disse Gattass ao Estado. Especialista em neurofisiologia, de 65 anos, ele é professor emérito da UFRJ e membro da Academia Brasileira de Ciências (ABC), com um histórico de pesquisa voltado principalmente para o estudo de mecanismos neuronais ligados à percepção e ao processamento visual.

“Nós neurocientistas temos a obrigação de esclarecer a todos que experimentos com primatas não humanos e humanos são necessários para resolver os problemas das demências, da doença de Alzheimer, das esquizofrenias e das doenças bipolares. Nós estamos empenhados em compreender o funcionamento do cérebro na saúde e na doença para podermos aliviar os impactos dessas doenças na sociedade. Aqueles que têm um doente mental na família sabem dos impactos emocionais, econômicos e sociais na sociedade”, argumenta o pesquisador.

A UFRJ informou ontem à noite que a segurança no Centro de Ciências da Saúde (onde fica o Instituto de Biofísica) foi reforçada e que a Polícia Federal já foi informada das ameaças. A universidade confirmou que há pesquisas com macacos no instituto, mas disse que as informações postadas no Facebook não são verdadeiras e que todos os projetos de pesquisa são devidamente aprovados e supervisionados pelo Concea, assim como pelos comitês de ética internos da instituição. “Todos os nossos protocolos foram aprovados formalmente e são feitos de modo a garantir o não sofrimento por dor ou estresse por parte do animal”, afirma Gattass.

O Instituto Butantã, em São Paulo, também informou ter reforçado recentemente seu esquema de segurança, por conta de “boatos” que estariam circulando sobre as pesquisas com macacos na instituição. Um dos projetos em andamento é o teste de uma vacina contra o vírus da aids, em macacos resos.

Segundo Morales, a orientação do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI) é que as instituições de pesquisa federais que receberem ameaças entrem com medidas cautelares na Justiça, como forma de resguardar a integridade física dos pesquisadores, do patrimônio público e dos próprios animais. “As instituições estão em alerta, e a Polícia Federal está sabendo de tudo”, disse. “Aqui não vai ser como no Instituto Royal; aqui a PF vai entrar com todas as medidas necessárias”, completou Morales, que diz já ter recebido ameaças de agressão física por e-mail.

Ele cobra um “posicionamento firme” do governo federal sobre o assunto. “O ministro Marco Antonio Raupp (do MCTI) fez um pronunciamento no Congresso, mas ele é só uma voz. Está na hora de as instâncias superiores de pronunciarem, de forma articulada”, disse. “Ou será que mais institutos terão de ser invadidos, ou até algum pesquisador morto – como já ocorreu em outras situações –, para que o poder público tome ciência do que está acontecendo?”

O MCTI foi procurado ontem pela reportagem, mas o atual coordenador do Concea, José Mauro Granjeiro (recém-empossado na segunda-feira, no lugar no Morales), que poderia comentar o caso, estava em viagem na Áustria.

O Instituto Royal anunciou esta semana que encerraria suas atividades em São Roque por conta do “ambiente de insegurança” e das “elevadas e irreparáveis perdas sofridas”. O laboratório foi invadido no dia 18 de outubro por ativistas contrários ao uso de animais em pesquisa. Eles roubaram 178 beagles que eram usados em estudos relacionados ao tratamento do câncer, diabete, hipertensão e outras doenças.

 

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Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

Aproveitando uma “ferramenta genética” inerente ao genoma das mulheres, pesquisadores dos Estados Unidos e do Canadá conseguiram desligar a cópia extra do cromossomo 21 que causa a síndrome de Down.

A pesquisa foi feita exclusivamente in vitro, utilizando células em cultura, e não há perspectiva de que ela possa produzir uma “cura” para a síndrome. Ainda assim, o estudo traz a primeira demonstração prática de que terapias cromossômicas poderão se tornar algo factível no futuro para o tratamento de sintomas associados ao Down e outras síndromes causadas pela duplicação de cromossomos (chamadas trissomias).

“É uma ideia genial, totalmente inovadora”, disse ao Estado a geneticista Maria Isabel Melaragno, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), após ler o trabalho, publicado ontem pela revista Nature.

O experimento foi realizado com células-tronco de pluripotência induzida (iPS) derivadas de um paciente com síndrome de Down. O que os cientistas fizeram foi inserir no cromossomo extra das células a cópia de um gene conhecido como XIST, normalmente responsável por “silenciar” (ou desligar) uma das cópias do cromossomo X nas mulheres. O efeito foi o mesmo: o XIST desativou os genes do cromossomo 21 extra, fazendo com que as células funcionassem geneticamente como células normais.

“O que eles fizeram, essencialmente, foi inserir um ‘interruptor’ genético que permite ligar ou desligar o cromossomo inteiro”, explica a pesquisadora Lygia Pereira, da Universidade de São Paulo. (USP). “É um truque engenhoso. Eles pegaram essa ferramenta natural de silenciamento do cromossomo X e usaram para silenciar um outro cromossomo.”

Apesar de as mulheres terem dois cromossomos X, apenas um é 100% funcional. O outro é quase que totalmente silenciado pelo XIST já nos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário, para evitar uma “overdose” de proteínas codificadas por ele no organismo.

O silenciamento é feito por meio de alterações bioquímicas chamadas “epigenéticas”, que não modificam a sequência do DNA dos genes, mas instalam “travas” e causam modificações estruturais que inibem ou alteram o seu funcionamento. As moléculas de RNA codificadas pelo XIST recobrem o cromossomo como uma capa – ou, neste caso, uma mordaça.

“O que eles fizeram, essencialmente, foi inserir um ‘interruptor’ genético que permite ligar ou desligar o cromossomo inteiro”, explica a pesquisadora Lygia Pereira, da Universidade de São Paulo. (USP). “É um truque engenhoso. Eles pegaram essa ferramenta natural de silenciamento do cromossomo X e usaram para silenciar um outro cromossomo.”

A pesquisa foi liderada por Jeanne Lawrence, da Faculdade Medicina da Universidade de Massachusetts, nos EUA. O trabalho foi submetido à Nature para publicação em maio de 2012, mas só foi formalmente aceito pela revista no mês passado, após mais de um ano de revisão, o que dá uma ideia da complexidade do projeto.

Aplicações. A implicação mais “futurista” do trabalho, segundo os autores, é colocar a síndrome de Down na lista de doenças que poderão se beneficiar de terapias gênicas – ou cromossômicas – no futuro. Em nenhum momento, porém, os cientistas falam em reverter completamente os efeitos da trissomia (uma “cura”, por assim dizer).

“Os efeitos da trissomia do cromossomo 21 na síndrome de Down já ocorrem desde o início do desenvolvimento embrionário; não há como reverter isso”, explica Maria Isabel, da Unifesp. Segundo ela, porém, é factível pensar em terapias capazes de evitar alguns dos efeitos adversos da síndrome, como doenças hematológicas e neurológicas, que com frequência afetam os pacientes. Ela destaca que esse é o “apenas o primeiro passo para investigações na pesquisa básica com aplicação clínica futura”.

Sem estudos em modelos animais, não há como prever qual seria o efeito do silenciamento cromossômico num organismo vivo. Nas células em que o cromossomo extra foi silenciado em meio artificial, porém, verificou-se uma redução no déficit de proliferação de células neuronais, que é uma das dificuldades associadas à síndrome de Down. O desligamento teve um efeito cascata sobre todo o genoma das células, alterando a expressão de genes em vários outros cromossomos, e não apenas no 21.

Nesse sentido, a contribuição mais certa e imediata da técnica, segundo os especialistas, será como ferramenta de pesquisa, para o entendimento dos mecanismos genéticos e biológicos por trás da síndrome de Down e de outras alterações cromossômicas (como as trissomias dos cromossomos 13 e 18, que são letais nos primeiros anos de vida). Algo que, por sua vez, poderá servir para o desenvolvimento de novas drogas e terapias.

A técnica permite criar modelos celulares que reproduzem a biologia da doença in vitro, e que podem ser geneticamente modificados para o estudo de mecanismos e intervenções específicas. Algo que já era feito com genes individuais, e agora poderá ser feito com cromossomos inteiros, como demonstra o trabalho na Nature.

“Do ponto de vista prático, de aplicação terapêutica direta, há uma luz no fim do túnel, mas acho que ela é muito pequena”, afirma Lygia Pereira, da USP. “O grande impacto será na construção de modelos celulares para entender os mecanismos das doenças.”

“Nossa esperança é que, para os indivíduos e famílias que convivem com a síndrome de Down, a ‘prova de princípio’ demonstrada aqui abra múltiplas avenidas de relevância translacional (clínica) sobre os 50 anos de avanço do conhecimento sobre a biologia básica do cromossomo X”, concluem os autores do trabalho.

Células-tronco. A pesquisa, nesse sentido, serve também como mais um atestado da versatilidade e funcionalidade das células iPS como modelos celulares por o estudo de doenças genéticas in vitro. As iPS são células-tronco pluripotentes, equivalentes às células-tronco embrionárias, só que produzidas em laboratório pela diferenciação induzida de células adultas (por exemplo, extraídas da pele, como foi o caso nesse estudo).

Com as iPS, é possível estabelecer linhagens celulares controladas e geneticamente idênticas ao paciente, que exibem os mecanismos genéticos da doença do paciente in vitro. Com a engenharia genética é possível ligar e desligar genes — e agora, cromossomos — nessas células para entender melhor suas funções e observar em tempo real como eles afetam o desenvolvimento da doença e da biologia celular como um todo. Algo como apertar e desapertar botões no painel de controle de uma usina para ver o que decorre de cada um deles.

No caso específico dessa pesquisa sobre a síndrome de Down, a técnica permitirá aos cientistas estudar o funcionamento de células iPS geneticamente idênticas com e sem o cromossomo 21 extra silenciado.

 

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Abaixo, com 3 dias de atraso, devido a uma viagem, coloco os textos da minha reportagem especial publicada na edição de domingo (25/11) do Estadão. Antes tarde do que nunca, para aqueles que não viram o jornal impresso nem trombaram com ela aqui na internet ainda.

Depois de ler, faça a seguinte pergunta a si mesmo: Você gostaria de saber tudo que está no genoma do seu filho antes mesmo de ele nascer? E se você descobrisse que ele tem alguma doença genética ainda no útero, o que faria? (não estou passando julgamentos contra ou a favor de qualquer atitude, apenas colocando o tema em discussão)

Abraços a todos.

AVANÇOS DA TECNOLOGIA GENÔMICA GERAM PREOCUPAÇÃO ÉTICA SOBRE SUAS POSSÍVEIS APLICAÇÕES

por Herton Escobar / O Estado de S. Paulo

A aplicabilidade da medicina genômica personalizada – assim como as preocupações médicas e bioéticas que a acompanham – está cada vez mais precoce. Novas tecnologias já permitem sequenciar o genoma de uma pessoa em praticamente todos os estágios do desenvolvimento humano, do embrião até o indivíduo adulto. Imaginar um futuro em que cada ser humano terá seu genoma sequenciado ao nascer – ou até antes disso – deixou de ser ficção científica para se tornar uma realidade tecnicamente plausível.

Vários avanços fundamentais ocorreram nos últimos seis meses. Em junho, cientistas da Universidade de Washington anunciaram ter sequenciado pela primeira vez, de forma não invasiva, o genoma de um feto humano em gestação, utilizando apenas o DNA fetal circulante no sangue da mãe. Um mês depois, um grupo da Universidade Stanford fez a mesma coisa. E mais recentemente, em outubro, uma equipe do Kansas desenvolveu uma tecnologia que permite sequenciar e analisar o genoma completo de um recém-nascido em pouco mais de 48 horas.

Some a isso a capacidade de detectar anomalias genéticas e cromossômicas em embriões in vitro e as técnicas cada vez mais rápidas, simples e baratas, disponíveis para sequenciar o genoma de pessoas adultas, e não há etapa do desenvolvimento humano que esteja imune ao escrutínio das ciências genômicas.

Todas essas tecnologias surgem acompanhadas de muita expectativa, relacionada ao seu potencial para ajudar no diagnóstico e tratamento de doenças, mas também de muita apreensão, relacionada a questões éticas e legais associadas à sua utilização.

“São avanços importantes, mas que também nos deixam preocupadas”, diz a médica geneticista Chong Ae Kim, chefe da Unidade de Genética do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas de São Paulo. “Nas mãos de pessoas pouco habilitadas, essas informações podem gerar mais dúvidas do que soluções.”

“Ter um diagnóstico precoce é importante quando a doença é tratável. Mas e se não for?”, indaga sua colega Débora Bertola, também médica geneticista.

Tipicamente, exames de DNA são usados para confirmar – ou descartar – um diagnóstico clínico feito pelos médicos. São exames focados, que sequenciam pequenas regiões do genoma em busca de mutações específicas conhecidas. O que o paciente recebe no final é basicamente um resultado positivo ou negativo – se tem ou não a mutação.

Num cenário de sequenciamento generalizado do genoma, a ordem dos fatores se inverte: são as informações genéticas que vão forçar os médicos a fazer um diagnóstico clínico. “Quando se olha para o genoma inteiro, a coisa fica bem mais complexa. Você vai encontrar fatores de risco para problemas que poderão se manifestar só na vida adulta, além de um monte de coisas que ainda não sabemos como interpretar. O problema é: quando e como você informa isso para o paciente?”, questiona Débora.

Ela cita o exemplo da coreia de Huntington, uma doença neurodegenerativa incurável, causada por uma única mutação, que só começa a causar problemas por volta dos 50 anos de idade. “Há um consenso de que não se faz teste genético preditivo em crianças; porque num caso como esse não temos nenhuma solução a oferecer”, diz Chong.

Preocupação. “Você vai acabar repassando aos pais um monte de informações sobre as quais eles não podem fazer nada além de se preocupar”, diz a médica e pesquisadora Diana Bianchi, da Faculdade de Medicina da Universidade Tufts, que escreveu recentemente sobre o assunto na revista Nature Medicine

Segundo ela, nem médicos nem pacientes estão preparados para lidar com esse volume de informações genéticas – que mesmo os cientistas ainda têm grande dificuldade para interpretar. “Para cada problema que é possível resolver, você vai encontrar centenas de problemas sobre o quais não pode fazer absolutamente nada. Há um problema ético muito sério nisso”, diz.

Apesar da velocidade com que as tecnologias avançam, Diana acredita que levará tempo para que o sequenciamento genômico de fetos e recém-nascidos seja incorporado ao dia a dia da medicina. “Alguma empresa, sem dúvida, vai colocar isso no mercado, mas não acho que será incorporado aos sistemas de saúde tão rapidamente”, diz.

Assim como Chong e Débora, ela destaca o benefício de detectar doenças genéticas precocemente em muitos casos, mas acredita que os testes devem ser focados na busca de mutações específicas, clinicamente relevantes para o paciente, e não num sequenciamento despropositado do genoma como um todo.

Os próprios inventores do sequenciamento não invasivo do genoma fetal concluem a descrição da técnica na revista Science Translational Medicinecom a seguinte ressalva: “Assim como em outras áreas da genética clínica, nossa capacidade de produzir dados está se sobrepondo à nossa capacidade de interpretá-los de forma que seja útil para médicos e pacientes”.

“Tínhamos amostra de DNA congeladas (do sangue da mãe grávida) e queríamos saber se era possível fazer isso (sequenciar o genoma do feto)”, conta Jacob Kitzman, um dos autores principais do estudo. “Muitas coisas precisam ser levadas em consideração antes que isso possa ser aplicado clinicamente em larga escala”, diz. “Para a grande maioria das doenças, conhecer o genoma completo não tem tanta relevância. Há muitas variáveis que não significam nada.”

A aplicação mais imediata da tecnologia, segundo Kitzman, deverá ser na detecção precoce e sem riscos de anomalias genéticas e cromossômicas (como a trissomia do cromossomo 21, da síndrome de Down), que hoje só podem ser diagnosticadas por métodos invasivos, como biópsia de placenta ou coleta de líquido amniótico – que carregam um risco pequeno, porém significativo (1%), de perda da gravidez.

“Em vez de perfurar o útero da mãe com uma agulha, você tira o DNA do sangue”, resume a médica Rita Sanchez, chefe do setor de Medicina Fetal do Hospital Israelita Albert Einstein. Nesse caso, o benefício é óbvio.

Já no caso de vasculhar o genoma como um todo, segundo ela, a aplicabilidade das informações ainda vai depender de muita pesquisa. “Acho que estamos entrando numa nova era de aprendizado”, diz Rita. “Vamos descobrir muitas mutações novas que não sabemos o que significam. Vai ter muito trabalho para todo mundo.”

O tema foi um dos mais debatidos na reunião anual da Sociedade Americana de Genética Humana, realizada no início do mês em São Francisco, na Califórnia.

NOS EMBRIÕES, AINDA FALTA O GENOMA COMPLETO

O único estágio do desenvolvimento humano que ainda não foi conquistado completamente pela genômica é o do embrião. Mas falta pouco.

Há muitos anos já é possível fazer análises genéticas e cromossômicas no DNA de células embrionárias individuais, extraídas de embriões produzidos in vitro. O teste, conhecido como diagnóstico genético pré-implantacional, é usado para selecionar embriões em clínicas de fertilidade, especialmente nos casos em que há mutações hereditárias conhecidas na família.

Ninguém ainda, porém, conseguiu sequenciar o genoma completo de um embrião sem destruí-lo, porque a quantidade de DNA que se obtém de uma única célula – ou mesmo de duas ou três células – é pequena demais. Até dá para sequenciar, mas com uma taxa de erros ainda muito alta, que compromete a confiabilidade dos dados no final.

Apesar disso, não falta gente tentando. Teoricamente, é algo possível de ser feito; basta aprimorar a tecnologia. “Vários grupos estão tentando sequenciar o genoma de uma única célula, e a aplicação disso na área de reprodução assistida é certamente uma das mais promissoras”, diz Jacob Kitzman, da Universidade de Washington, nos EUA.

“É algo que certamente vamos poder fazer no futuro”, diz o médico brasileiro Edson Borges, especialista em reprodução humana. Assim como em adultos, crianças ou fetos, porém, ele tem dúvidas sobre a utilidade clínica de sequenciar o genoma completo de um embrião.

“O que a gente entende do genoma ainda é muito pouco”, argumenta Borges. “Não vejo utilidade para isso no curto prazo.”

Até pouco tempo atrás, para o o diagnóstico pré-implantacional, retirava-se apenas uma célula do embrião de 3 dias. Agora, segundo Borges, já é possível retirar até cinco células de um embrião de cinco dias, sem comprometer seu desenvolvimento.

Ainda assim, uma limitação do teste é que não há como saber com qual grau de fidelidade o DNA dessas células representa o genoma do embrião como um todo. “Ainda que a gente consiga sequenciar o genoma completo, vamos pairar nessa dúvida”, conclui Borges.

NIH LANÇA EDITAL DE US$ 25 MILHÕES PARA PESQUISAS SOBRE O TEMA

Atentos ao avanço superprecoce das técnicas de sequenciamento genético e ansiosos para saber quais serão as consequências disso para a medicina, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) lançaram em agosto um edital de US$ 25 milhões, distribuídos em cinco anos, para “explorar as implicações, desafios e oportunidades associados ao possível uso das informações de sequenciamento do genoma no período neonatal”.

“Queremos saber o que precisa ser pesquisado agora para responder às perguntas que inevitavelmente surgirão no futuro”, diz Tiina Urv, do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD), um dos 27 institutos e centros que compõem o NIH, que é o principal órgão de fomento à pesquisa biomédica nos EUA.

O edital é ao mesmo tempo específico e abrangente. Todos os projetos deverão contemplar, obrigatoriamente, três componentes: geração e análise de dados genômicos que expandam significativamente a quantidade de informações disponíveis para avaliação genética de recém-nascidos; pesquisas clínicas baseadas em técnicas avançadas de sequenciamento que avancem no conhecimento de síndromes já detectáveis pelos exames atuais de triagem neonatal; e pesquisas relacionadas às possíveis implicações éticas, sociais e legais do sequenciamento genômico de recém-nascidos.

Na prática, isso significa que muitos bebês terão seu genoma sequenciado nos EUA nos próximos cinco anos. O que a ciência vai aprender com tudo isso, porém, é uma grande incógnita.

Valor agregado. Essencialmente, diz Tiina, o NIH quer saber qual seria o “valor agregado” de sequenciar o genoma de recém-nascidos em relação aos testes genéticos que já são aplicados rotineiramente na triagem neonatal (por exemplo, com o chamado teste do pezinho). Nos EUA, 4 milhões de bebês são testados anualmente. Os procedimentos variam de Estado para Estado, mas, como regra geral, recomenda-se a checagem de 31 alterações genéticas e cromossômicas em todo neonato. “Olhamos para isso como uma questão de saúde pública”, afirma Tiina.

Muitas das preocupações são as mesmas que se debate há anos com o sequenciamento do genoma de pessoas adultas sadias. Com o agravante ético e legal de que um recém-nascido não pode opinar sobre o que ele quer ou não saber sobre si mesmo – um problema no caso de mutações de função desconhecida ou relacionadas a doenças que só poderão aparecer na vida adulta.

“A questão do consentimento é problemática. Devemos guardar as informações até a pessoa fazer 18 anos, ou entregar tudo para os pais?”, diz a epidemiologista Anastasia Wise, do Instituto Nacional de Pesquisas do Genoma Humano, que patrocina o edital com o NICHD.

No Brasil, o Programa Nacional de Triagem Neonatal, do Ministério da Saúde, prevê o exame de quatro doenças em todo nascituro, via teste do pezinho: hipotireoidismo, fenilcetonúria, hemoglobinopatias e fibrose cística. São exames bioquímicos, não de DNA, apesar de três delas (tirando o hipotireoidismo) serem doenças genéticas.

Promessa. Uma área na qual o sequenciamento genômico se mostra promissor é na identificação e detecção precoce de mutações relacionadas a doenças raras. Mais de 3,5 mil doenças monogênicas (relacionadas a um único gene) são conhecidas, mas não há testes disponíveis para todas elas. O diagnóstico costuma ser difícil, o que acaba retardando o tratamento e deixando sequelas que poderiam ser evitadas com um diagnóstico mais precoce – ainda que a doença não seja curável.

“Em neonatos, diagnósticos moleculares precisam ser rápidos para ter relevância em decisões clínicas”, escrevem os autores de um trabalho pioneiro sobre o sequenciamento do genoma de recém-nascidos, publicado em outubro na revista Science Translational Medicine.

Eles desenvolveram uma tecnologia capaz de sequenciar e analisar o genoma completo de um recém-nascido em 50 horas, de forma quase que totalmente automatizada. O médico informa a um software os sintomas que está vendo na criança e o programa vasculha o genoma em busca de mutações conhecidas que possam estar associadas a esse quadro clínico.

O método foi testado inicialmente em quatro bebês, e cravou o diagnóstico em três. Os pesquisadores, do Children’s Mercy Hospital, no Kansas, propõe que a tecnologia seja usada em UTIs neonatais.

 

POSSÍVEL AUMENTO DO NÚMERO DE ABORTOS NOS EUA PREOCUPA

Uma das principais preocupações éticas relacionadas ao sequenciamento do genoma de fetos nos Estados Unidos é que isso conduza a um aumento do número de abortos ou, no sentido contrário, a um aumento das restrições legais ao aborto. Isso porque, ao tornar o diagnóstico de doenças genéticas mais precoce, o sequenciamento também daria às mulheres mais tempo e potencialmente mais razões para considerar um aborto. A interrupção da gravidez é permitida no País até o sexto mês de gestação, por qualquer motivo.

“Se você detecta mais problemas mais cedo na gestação, a probabilidade de a mulher optar por um aborto aumenta”, diz Jaime King, professora de Direito da Universidade da Califórnia em Hastings, que publicou um artigo sobre o assunto no início deste mês, na revista Nature.

Vários Estados americanos vêm regulamentando o aborto de forma mais restritiva nos últimos anos. Quatro deles (Arizona, Oklahoma, Illinois e Pensilvânia) proibiram a prática por motivo de sexo ou raça (cor da pele) do bebê, e há várias iniciativas legais também para torná-la ilegal quando motivada por anomalias físicas ou genéticas.

O caso mais emblemático é o da síndrome de Down, causada por uma cópia extra (trissomia) do cromossomo 21 no genoma do feto. Testes de sangue e imagens de ultrassom podem dar indícios da doença, mas um diagnóstico conclusivo, tipicamente, só pode ser obtido a partir da 16.ª semana, com uma análise genética do líquido amniótico (amniocentese) – procedimento invasivo, que carrega 1% de risco de perda da gravidez.

Novos testes genéticos não invasivos, baseados no DNA fetal que circula no sangue da mãe, porém, permitiriam diagnosticar a síndrome já na 10.ª semana.

Para Jaime, isso não é necessariamente um problema, desde que a decisão de abortar seja tomada de forma informada e consciente. A preocupação maior quando se olha para o genoma inteiro, segundo ela, refere-se a características genéticas menos determinísticas, como mutações pontuais que podem aumentar o risco de doenças que poderão se manifestar – ou não – somente na vida adulta.

“O que a maioria das pessoas teme é que as mulheres recebam informações equivocadas ou confusas e acabem decidindo por um aborto com base em conclusões erradas. Isso seria realmente trágico”, diz. “As pessoas são muito determinísticas. Seria muito fácil interpretar um risco como uma certeza de que algo ruim vai acontecer.”

Nesse ponto, diz ela, é essencial que a Food and Drug Administration (FDA) regulamente o uso de testes genéticos no período pré-natal, para garantir que eles só serão usados para obter informações que sejam confiáveis e clinicamente relevantes.

Para a chefe do setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein, Rita Sanchez, testes genéticos só devem ser feitos quando há alguma indicação clínica que o justifique. “Talvez no futuro as pessoas queiram sequenciar o genoma sem indicação médica, mas não vejo muita vantagem nisso.”

 

DIAGNÓSTICO PRECOCE PODE SALVAR VIDAS

Em muitos casos de doença genética, mesmo quando a doença é incurável, o diagnóstico precoce é importante para melhorar a eficácia do tratamento, podendo até fazer a diferença entre a vida e a morte do paciente. No Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, a médica geneticista Chong Ae Kim lida com esse tipo de situação diariamente.

Ela cita o exemplo da síndrome de Menkes, uma doença congênita grave, cujos sintomas só aparecem cerca de um mês após o nascimento. Há um remédio de manipulação, à base de cobre, que pode melhorar a saúde e aumentar a sobrevida do bebê se administrado nos primeiros dez dias de vida. Só que ele demora semanas para ficar pronto. “É um caso no qual o diagnóstico precoce é essencial”, diz Chong.

Uma paciente que está sendo atendida no instituto agora, de apenas 22 anos, já perdeu dois filhos por causa disso, em outros hospitais: um com 3 meses de vida e outro, com 7. Ela é portadora da mutação, só que a doença só se manifesta no sexo masculino. Seus dois primeiros filhos eram homens, e agora ela está grávida novamente, de outro menino – que tem 50% de chance de ter herdado a doença.

Como o Sistema Único de Saúde (SUS) não cobre exames de DNA, ela não sabe se o bebê carrega ou não a mutação – que pode estar em vários pontos do cromossomo X. Segundo Chong, o ideal seria ter mapeado a mutação já na primeira gestação, para rastreá-la com mais facilidade nas gestações seguintes. “Infelizmente, estamos muito longe dessa realidade por aqui”, diz.

Por via das dúvidas, o remédio desta vez já está sendo formulado, para quando o nenê nascer.

Além do problema da falta de custeio pelo SUS, Chong destaca a falta de médicos qualificados para diagnosticar doenças genéticas e fazer aconselhamento dos pacientes. Segundo ela, há cerca de 250 médicos geneticistas no País, apenas

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FOTOS: Bebês em tratamento no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

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    Quem Faz

    Herton Escobar

    Herton Escobar é repórter do jornal O Estado de S. Paulo desde 2000 e blogueiro desde 2008, especializado em jornalismo científico e ambiental. É formado em jornalismo pela Western Michigan University e foi bolsista do MIT e do Marine Biological Laboratory, nos EUA.

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